Никополис ад Нестум е основан во 106-та година после Христа на место на тракијскиот град Алексадрополис, од страна на римскиот имератор Трајан, како прослава на воената победа над Даките. Во превод од латински јазик името означува Град на победата кај Нестос (Нестос (Нестум – името во падежна форма означува НА МЕСТА како локалитет) е име реката Места).
Градот е лоциран на патот кој го поврзува Егејскиот брег со главниот военен пат Виа Игнација преку Родопските планини со Тракијската падина и Филипопол (денешниот град Пловдив). Тоа го зголемува значењето на градот како политчки, економски и културен центар на регионот за време на својот апогеј 2-6 век.
При археолошките изтражувања пронајдените монети и стели ( иссечени на камен) сведочат за славење на боговите – Зевс, Плутон, Хермес, Тракијскиот коњаник, Асклепиј и Хигија, исто така и на речното божество Нестос (Места) како и славените богови Арес и Дионис. Градот бил и епикскопски центар во периодот од 4-11 век. Кон крај на 6-от век е бил срушен од Словени и Авари. Градот повторно е подигнат за време на владеењето на император Јустиниан први. Во 9-10 век градот бил познат под името Никопол и постоел до 13 век кога е разурнат од крстоносците. Во османскиот период градот се преместува неколку километри во западен правец, а името се трансформира во Неврокоп, денешниот град Гоце Делчев.
Никополис ад Нестум е еден од малкуте сочувани антички градови во Бугарија и единствен во Родопските планини од периодот на римското владеење на Балканот. Прогласен е за археолошки и архетектонски споменик на античкиот период и средниот век.