Никополис ад Нестум е основан през 106 г. на мястото на тракийското селище Александрополис от римския император Траян, в чест на победата му над даките. В превод от латински името му означава „Град на победата, разположен при Нестос (р. Места)“.

Градът е разположен на пътя, свързващ Егейския бряг с главния военен път Виа Егнация през Родопите, Тракийската низина и Филипополис (днешен Пловдив). Това благоприятства за формирането му като център с икономическо, политическо и културно значение в периода на своя разцвет през периода II–VI век.

Намерените монети и оброчни релефи свидетелстват за почитането на божествата – Зевс, Плутон, Хермес, Тракийския конник, Асклепий и Хигия, както и речния бог Нестос (Места) и почитаните от траките Арес и Дионис. Градът е епископски център в периода IV–XI век. В края на VI век (577 г.) е разрушен от славяни и авари. Възстановен е при управлението на Юстиниан I. През IX–X век градът отново се възражда под името Никопол и просъществува чак до XIII век, когато загива при походите на кръстоносците. През Късното Средновековие на част от мястото има българско селище, а в югоизточната част на укрепения град – турски чифлик. През османското владичество градското селище се измества на няколко километра на запад като името му се запазва във формата Неврокоп (днешен Гоце Делчев).

Никополис ад Нестум е един от малкото запазени антични градове в България и единствен в Родопите от периода на римското владичество на Балканите. Обявен е за археологически и архитектурен паметник от античността и средновековието.